嘉靖十五年（1536年）八月二十日，皇史宬正式投入使用，成为明清皇室藏书之所，即皇家档案馆。
皇史宬正殿内的金匮
根据《明实录》记载，嘉靖三十六年（1557年）四月，皇宫意外失火。嘉靖帝心急如焚，立即命人去文楼抢救《永乐大典》，后又一夜之中连下三四道圣旨，督促抢救事宜。
万幸，抢运及时，《永乐大典》逃过一劫。
事后，嘉靖帝心有余悸，生怕大典再出问题，遂下令缮写《永乐大典》副本，“重录一部，贮之他所，以备不虞”。这一版本，被后世称为“嘉靖副本”。
嘉靖四十一年（1562年）秋，重录工作启动。
重录人员阵容强大，当时选出誊录、绘画生员共计109人。每册结尾处要注明重录总校官、分校官的名字。
按照嘉靖帝的要求，抄录必须完全按照正本的版式、行款等进行誊写，而且要保证质量，稍有错误便需重抄。所以，《永乐大典》的正副本几乎完全一致。
不过，抄录工作因为体量巨大，非一朝一夕可以完成。
嘉靖帝等啊等啊，足足等了五年，等到驾崩，都没见到重抄副本问世。
五年后，至隆庆元年（1567年），嘉靖副本终于宣告抄录完成。
而抄录完成后的副本，最初便放置于皇史宬保管，后收于翰林院。
永乐大典.卷3579-3581.村字等.明嘉靖隆庆时期内府重写本
永乐大典.卷6700-6701.江字.明嘉靖隆庆时期内府重写本
永乐大典.卷10421-10422.李字.明嘉靖隆庆时期内府重写本
永乐大典.卷15897-15898.论字.明嘉靖隆庆时期内府重写本
永乐大典.卷20478-20479.职字.明嘉靖隆庆时期内府重写本
永乐大典.卷20572.积字.明嘉靖隆庆时期内府重写本
永乐大典.卷13991.戏文二十七.明嘉靖隆庆时期内府重写本
大英图书馆藏《永乐大典》(卷11887-11888、卷11903-11904)
永乐大典.卷11903-11904.广字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷8268-8269.铭字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷8275.兵字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷7389-7390.丧字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷8089-8090.城字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷8022-8024.成字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷6933-6934.唐字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷6850-6851.王字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷903-904.诗字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷4908-4909.烟字.燕字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷13189-13190.众字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷1033.儿字.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷3002.人字.大英图书馆藏.明嘉靖隆庆间内府重写本
永乐大典.卷13992-13993.憙字等.大英图书馆藏.明嘉靖隆庆间
永乐大典.卷13992-13993.憙字等.大英图书馆藏.明嘉靖隆庆间
然而，此后不久，收藏于翰林院的《永乐大典》正本却不知所踪，仿佛人间蒸发了一般，竟然找不到任何损毁或有关去向的记录。
只留下了几种猜测：
其一，随嘉靖帝陪葬；
其二，毁于明末李自成起义的战火。1644年，李自成于山海关败归，下令撤出北京，并烧毁皇宫，仅武英殿幸存，故《永乐大典》正本若存放于皇宫之中，应未能幸免于战火。清人法式善也持此说，并在《存素堂文续集》中称大典“相传为李自成所摧残”。
其三，毁于乾隆年间宫内大火；
其四，仍秘藏于皇史宬夹墙内。
现在存世的《永乐大典》全都是副本，清雍正之后一直保存于翰林院中。
乾隆五十九年(1794)，着手修《四库全书》时发现《永乐大典》副本已有千余册去向不明。
咸丰十年（1860）英法联军入侵北京，翰林院遭劫，《永乐大典》亦难逃厄运，部分毁于战火，部分被抢。
清廷议和后，当时的北京外国使馆林立。翰林院官员监守自盗，“早间入院，带一包袱，包一棉马褂，约如《大典》二本大小，晚间出院，将马褂加穿于身，偷《永乐大典》二本”，洋人只需花费十两白银便可买到一册。
光绪元年（1875年），存本已不足5000册。
光绪十二年(1886)，翰林院的《永乐大典》仅存900余册。
光绪二十年，只剩下800余册。
光绪二十六年（1900年），庚子国变，八国联军侵华，翰林院被烧，副本多册被焚毁或窃取。期间，《永乐大典》被强盗们用于挡子弹，当作垫机枪砖头。据学者统计，在1900年的战事中，损失的《永乐大典》至少有605册。
民国初年，翰林院所藏《永乐大典》残本移交京师图书馆（国家图书馆前身）。彼时，鲁迅出任教育部社会教育司第一科科长，主管图书馆工作，他多次以教育部名义向社会人士征集《永乐大典》，征集到的遗册加上翰林院残本，一共才只有64册，不及原数的1%。
其后，历经百年的收集工作，陆续有海外文献回归，如1938年王重民自英国为北平图书馆购入的“农”字册，1951年苏联列宁格勒大学东方学系图书馆送还中国的“颂、溶、蓉、庸”字册，1955年德国政府送还中国的“士”字册等。此外，还有1951年商务印书馆捐赠的“水”字册，1958年北京大学捐赠的“水”字册等。
截至目前，已知永乐大典副本仅有400余册、800余卷及部分零叶，分散于8个国家和地区的30余个公私藏家手中，经过上百年的不懈努力，有224册回归祖国，藏于国家图书馆，另有200余册流落海外。
那么，《永乐大典》究竟存在哪些价值呢？为什么它被誉为“辑佚的渊薮”呢？